El científico norteamericano James P. Allison, que desarrollo una innovadora estrategia de inmunoterapia ante tumores, tiene una forma muy simple de explicar su exitoso descubrimiento que le valió nada menos que el premio Nobel de Medicina 2018. “A nuestro sistema inmunitario, más precisamente las células T que lo componen, lo comparo con un automóvil al que quiero que vaya más rápido y para eso le quito los frenos. Esos mismos frenos se los quitamos al sistema inmunitario para que avance en la destrucción de las células tumorales”, explicó a Infobae.
El cáncer mata alrededor de 10 millones de personas cada año y representa uno de los mayores desafíos para la salud humana. Pero gracias a las nuevas drogas surgidas a partir de la investigación en ciencia básica de Allison, una nueva esperanza se materializa para frenar este conjunto de enfermedades que afectará la vida de una de cada cinco personas en el mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Allison, director del Departamento de Inmunología de la Plataforma de Inmunoterapia del Centro Médico M.D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (Estados Unidos), habló en exclusiva con Infobae durante su paso por Buenos Aires, donde fue premiado con el título doctor honoris causa por la Universidad de Buenos Aires (UBA) en el auditorio del Centro Cultural de la Ciencia (C3), en donde también brindó una clase magistral en el simposio internacional “Inmunoterapia 2022: Nuevos Horizontes”, que contó con la participación de otros cinco de los mayores especialistas a nivel mundial en el campo de la inmunoterapia en cáncer y en enfermedades autoinmunes.
La dirección del simposio estuvo a cargo de Gabriel Rabinovich, investigador del CONICET y director del Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET- F-IBYME) y de Jorge Geffner, investigador del Consejo en el Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida (INBIRS, CONICET-UBA).
El premio Nobel de Medicina 2018 fue compartido entre Allison, hoy de 74 años y el japonés japonés Tasuku Honjo (80) por sus descubrimientos de terapias del cáncer por inhibición de la regulación inmune negativa.
“Mediante la estimulación de la habilidad inherente de nuestro sistema inmunológico de atacar las células tumorales, los laureados de este año con el Nobel han establecido un principio totalmente nuevo para la terapia del cáncer”, destacó la Asamblea Nobel en el Instituto Karolinska de Suecia al momento de la premiación.
Concretamente, en los años 90, el inmunólogo James P. Allison investigó la proteína CTLA-4, en su laboratorio de la Universidad de California en Berkeley. CTLA-4 es un receptor proteico que, funciona como un punto de control inmunitario (immune checkpoint) y disminuye las respuestas inmunitarias. Es decir que impide que los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos, identifiquen y combatan a determinadas células dañadas.
Allison, tal como afirmó en su metáfora del auto, se dio cuenta del potencial de soltar el freno, liberando de ese modo nuestras células inmunitarias para atacar los tumores. En 1994 la idea se plasmó en el desarrollo de anticuerpos que inhiben la proteína y desatan la acción destructora de los linfocitos, probados con éxito contra tumores en ratones. Allí nació ipilimumab, el primer medicamento oncológico contra el melanoma metastásico, aprobado en 2011 por la Administración de Drogas y Alimentos de EEUU (FDA, por sus siglas en inglés), tras 10 años de ensayos clínicos.
En 1992, unos pocos años antes del descubrimiento de Allison, Tasuku Honjo descubrió PD-1, otra proteína expresada en la superficie de los linfocitos T o células T, que liberada, también arrasa con el cáncer. Las células T son una especie de células inmunes, cuyo principal propósito es identificar y matar a patógenos invasores o células infectadas.
Lo hacen utilizando proteínas en su superficie, que a su vez pueden adherirse a proteínas en la superficie de estos impostores. Cada célula T es altamente específica. Hay billones de variaciones posibles de estas proteínas de superficie, y cada una puede reconocer un objetivo diferente. Debido a que las células T pueden mantenerse en la sangre durante años después de una infección, también contribuyen a la “memoria de largo plazo” del sistema inmune y le permiten organizar una respuesta más rápida y más efectiva cuando este queda expuesto a un viejo enemigo.
Allison relató con detalle a Infobae cómo fue que descubrió esta molécula que cambió el paradigma del cáncer para siempre. “La idea de usar nuestro propio sistema inmunológico para tratar un cáncer existe desde hace mucho tiempo. Lo que buscamos hoy es hacer funcionar nuestro propio sistema inmunológico para que haga todo el trabajo, lo que generará menos efectos secundarios agresivos para el cuerpo. Esta idea ha estado rondando en la cabeza de los científicos, pero no funcionaba. Con la aparición de la genómica y la secuenciación de genomas, se buscó encontrar mutaciones en el cáncer y para detectar distintas formas de atacarlo. Allí fue cuando la inmunología se retrasó”, precisó el científico.
“Pero con el tiempo, sucedieron dos cosas extraordinarias. Una fue que comenzó a quedar claro que la genómica estaba teniendo mucho éxito en la reducción de los cánceres pero realmente no era del todo curativa porque lo que se encontró fue que hay múltiples genes en una gran población de células que pueden impulsar el cáncer. Se pueden llegar a matar todas las células tumorales en un órgano, pero debido a que son genéticamente inestables, habrá otro impulsor de ese tumor, por lo que simplemente no se eliminará del todo. Por ejemplo, hay varios medicamentos que atacan una molécula llamada Braft, que controla el crecimiento de un melanoma. Y se han creado medicamentos perfectos para desactivar por completo esa enzima y reducir el tamaño del tumor. Pero ahora se sabe que hay 17 formas diferentes en que ese tipo de tumor puede escapar”, precisó el premio Nobel.
Y agregó: “La segunda clave fue estudiar en profundidad el sistema inmunológico, que tiene la capacidad teórica de atacar todas las mutaciones que pueden darse en una célula, no solamente una. No tienes que diseñar un fármaco para que ataque todas las mutaciones porque en tu cuerpo, si se liberan las distintas trabas, puedes atacarlas a todas. Entonces, el problema era que no sabíamos lo suficiente sobre lo que regula el sistema inmunológico. Entonces, en los años 90, nos concentramos en tratar de activar el sistema inmunológico y hallar mejores formas de inmunizar. Y de lo que nos dimos cuenta es que hay una molécula llamada CTLA-4 que detiene la supresión celular, que es un freno natural que tiene el cuerpo para dejar de atacar células para que el organismo viva. Si no se detiene, te matará. Así de poderoso es el sistema inmunológico. Debe apagarse en algún momento. Entonces, esta molécula CTLA-4 es la que quita naturalmente ese freno y así el cuerpo puede atacar a todas las células tumorales. Hicimos ciencia básica y ahora estamos educando al sistema inmune para vencer al cáncer”.
Allison contó a Infobae, que al comienzo su investigación en realidad no estaba enfocada en el cáncer. “Pero luego, cuando encontré esta molécula y me dije, ´tal vez esta sea la clave’. Y pensé en lo que te acabo de decir. Pensé, bueno, probemos esto. En lugar de tratar de frenar el sistema inmunitario, dejemos que lo libere y que haga lo que va a hacer de todos modos, arrasar con las células infectadas. Y ese fue el gran cambio. Comenzamos con los ensayos alrededor del año 2000, con la utilización de un antibiótico que fabricamos para probarlo en ratones primero y luego en humanos en un estudio clínico. Comenzamos con 17 pacientes con melanoma metastásico. En aquel momento, el 50% de los pacientes afectados con esta enfermedad morían a los siete meses y menos del 3% de ellos estaban vivos a los 5 años. En nuestra primera prueba en humanos, a tres personas los tumores le desaparecieron por completo, y todavía viven hoy, 20 años después. Igualmente no funciona para todos. Hoy la supervivencia está por encima del 50 %. Y ahora esta molécula funciona para el cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza, cáncer de cuello. Funciona con muchos cánceres. No tan bien todavía, no del todo, pero un 30%, un 40% de los casos el cáncer desaparece”, sostuvo el experto.
“Desafortunadamente, en algunos tipos de cáncer, como el páncreas, todavía no funciona. Pero hay cosas muy interesantes que están sucediendo. Una, por ejemplo, es que mediante el estudio de la inmunología, estamos encontrando otras moléculas que pueden obstaculizar la respuesta, otros puntos de control, por así decirlo. Al estudiar el material del paciente, podemos determinar por qué no funcionó. Por ejemplo, en el cáncer de próstata, hay otra molécula llamada Vista, que es una molécula inhibidora. En el melanoma, hay algunas otras. Y lo mismo para el cáncer de colon y recto, con Galectina-1, donde mi colega Gaby Rabinovich ha logrado grandes avances”, destacó Allison.
Concretamente, en un gran número de cánceres se encontró que las células tumorales producen cerca de diez veces los niveles normales de Galectina-1 (Gal-1) y usan esta proteína para desarrollarse, hacer metástasis y evitar que el organismo las elimine. “Durante los últimos diez años encontramos que, a grandes rasgos, Gal-1 favorece todos los mecanismos que tienen que ver con el crecimiento tumoral: les permite escapar del sistema inmune, crear vasos nuevos – angiogénesis – y migrar para formar metástasis”, explicó Rabinovich, sentado junto a Allison.
Los resultados obtenidos en sus trabajos permitieron desarrollar anticuerpos que ‘neutralizan’ a Gal-1 y, de esta forma, frenar el avance del tumor en páncreas y otros órganos. Rabinovich y su equipo descubrieron en ratones con cáncer de páncreas que inhibiendo la proteína Galectina-1, los animales viven más tiempo, los tumores progresan más lento, disminuyen su agresividad y hacen menos metástasis.
Las investigaciones de Allison y Honjo supuso un antes y un después en la inmunoterapia como estrategia para luchar contra el cáncer, con tratamientos realmente efectivos. Si bien los inhibidores de CTLA-4, y PD-1 son altamente efectivos en muchos pacientes y tipos de cáncer, como el melanoma, su efectividad no es generalizada a todos los tipos de cáncer o personas. Igualmente, estos compuestos pioneros han sido el punto de partida de otras terapias en desarrollo destinadas a “soltar los diferentes frenos del sistema inmunitario” e impulsar su acción contra el cáncer.
“Seguimos el camino de Allison, porque cuando yo era joven, leía sus artículos que me inspiraban para mis investigaciones. Por eso lo invité y quería tenerlo aquí porque es mi héroe”, reconoció un Rabinovich emocionado, que destacó: “Nuestro sistema inmunológico, tiene la capacidad de reconocer y controlar amenazas externas e internas, como microbios, virus, parásitos, hongos, bacterias y también células malignas o tumores. A su vez despliega un abanico enorme de mecanismos, células regulatorias y señales inhibitorias que contribuyen a resolver la respuesta inflamatoria y prevenir respuestas autoinmunes. La inmunoterapia capitaliza estos mecanismos, los potencia y logra incrementar la respuesta inmune en cáncer y suprimirla o atenuarla en enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas”.
Allison volvió a remarcar que sus investigaciones se concentran ahora en el funcionamiento de las células T de nuestro sistema inmunitario para quitarles los frenos en distintos tipos de cáncer. “Necesitamos aprender más sobre su biología, haciendo más ciencia básica. Como científico, siempre me he concentrado en aprender algo nuevo, descifrar cosas, y esa fue mi propia recompensa, siempre. Pero la idea de hacer eso y también hacer algo que sea un avance de la ciencia y ayude a las personas, simplemente hace que todo sea mucho mejor. El recibir el Premio Nobel animó a muchos investigadores jóvenes, estudiantes, a hacer más ciencia básica y avanzar en herramientas que derroten al cáncer. Las miles de personas salvadas con estas nuevas drogas son la prueba viva del poder de la ciencia básica”, afirmó el experto.
Ese entusiasmo en los jóvenes investigadores que nombró Allison, se vivió en el Centro Cultural de la Ciencia (C3), con un auditorio colmado para escuchar a los científicos y sus clases magistrales. Este simposio realizado en el C3 fue la culminación de un curso de postgrado sobre inmunoterapia, dirigido por Rabinovich y co-dirigido por Geffner, que tuvo lugar en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA y se extendió desde el viernes 30 de septiembre hasta el jueves 13 de octubre. En el dictado del curso, titulado “Inmunoterapia 2022: desde el gen hacia el paciente. Nuevos horizontes en el tratamiento de cáncer, enfermedades autoinmunes e infecciones”, participaron varios de los mayores especialistas de la Argentina en el campo de la inmunoterapia y contó con la concurrencia de más de 130 alumnos y alumnas de toda la Argentina y de la región.
El curso tuvo como objetivo central lograr una aproximación multidisciplinaria, rigurosa y accesible a la temática, por parte de médicos, biólogos, bioquímicos, farmacéuticos, veterinarios, enfermeros y otros profesionales relacionados al ámbito de la salud humana. A lo largo de nueve jornadas se trataron desde temas generales, como el funcionamiento de las respuestas inmunes innata y adaptativa, hasta temáticas más específicas, como el uso de tratamientos inmuno-oncológicos en diversos tipos de cánceres. Rabinovich destacó la participación en el curso, en calidad de docentes, de prestigiosos y prestigiosas especialistas, y el celebró el carácter federal del alumnado. “Tuvimos la posibilidad de becar a 30 estudiantes para que vengan a cursar a Buenos Aires”, señaló.
En el Centro Cultural de la Ciencia, el Ministro de Ciencia, Tecnología e Innovación, Daniel Filmus, entregó el título de doctor honoris causa a Allison y a otros destacados exponentes mundiales en inmunología, como el doctor Gabriel Rabinovich; el director de Investigación en el Centro Nacional de la Investigación Científica, y del Centro de Inmunoterapia y Cáncer del Instituto Curie (Francia), Sebastián Amigorena; la presidenta y CEO del Dana Farber Cancer Institute en Boston (Estados Unidos), Laurie Glimcher; la codirectora del Instituto Parker del Anderson Cancer Center, Padmanee Sharma; el codirector del Departamento de Inmunología e Inmunoterapia de la Clínica Universidad de Navarra (España), Ignacio Melero, y el profesor del Departamento de Neurología de la Universidad de Stanford (Estados Unidos), Lawrence Steinman.
